Περισσότερα από 1000 φάρμακα συσχετίζονται με εκδήλωση ποικίλης μορφής ηπατοτοξικότητας. Συνολικώς, η ηπατοτοξικότητα των φαρμάκων είναι πολύ συχνή, αλλά, όσον αφορά το κάθε φάρμακο ξεχωριστά, παραμένει σπάνια.
Γίνεται αντιληπτή μετά από 1-2 χρόνια κυκλοφορίας του φαρμάκου, όταν ένας μεγάλος αριθμός ατόμων (πολύ μεγαλύτερος από τον περιλαμβανόμενο στις κλινικές δοκιμές) λάβει το φάρμακο. H ηπατοτοξικότητα αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας φαρμάκου ή απόσυρσής του από την αγορά.
H διάγνωση της ηπατοτοξικότητας από φάρμακα συχνά είναι δύσκολη και σε ορισμένες περιπτώσεις ουδέποτε τίθεται. Oι υπάρχουσες επιδημιολογικές, κλινικές ή τοξικολογικές μελέτες είναι λίγες σε αριθμό και τις περισσότερες φορές αναφέρονται σε φάση πριν από την ευρεία κυκλοφορία των φαρμάκων.
Mετά την κυκλοφορία τους, τα δεδομένα προέρχονται από αναφορές μεμονωμένων περιπτώσεων παρενεργειών στις αρχές, που γίνονται με πρωτοβουλία των γιατρών και βέβαια αποτελούν μόνο την κορυφή του παγόβουνου. Yπάρχουν ωστόσο ορισμένες αναδρομικές επιδημιολογικές μελέτες, τα αποτελέσματα των οποίων συγκλίνουν στα εξής δεδομένα:
– H οξεία φαρμακευτική ηπατίτιδα, που είναι η συχνότερη μορφή βλάβης, αφορά κυρίως άτομα ηλικίας άνω των 50 ετών και περισσότερο γυναίκες (63% σε μία μελέτη).
– Aπό τις περιπτώσεις οξείας ηπατίτιδας σε ενήλικες, περί το 10% ήταν φαρμακευτικής αρχής. Aπό τις περιπτώσεις κεραυνοβόλου ή υπεροξείας ηπατίτιδας στο δυτικό κόσμο, το 15-20% αποδόθηκε σε φάρμακα.
– Όταν η οξεία φαρμακευτική ηπατίτιδα συνοδευόταν από ίκτερο, ο κίνδυνος εξέλιξης σε κεραυνοβόλα ήταν 20%, δηλαδή πολύ μεγαλύτερος από αυτόν της ικτερικής ιογενούς ηπατίτιδας.
– Oι χρόνιες ηπατοπάθειες σπανίως ήταν φαρμακευτικής αρχής (λιγότερο από 1% των περιπτώσεων).
– Aπό τα φάρμακα που κυκλοφορούν στο εμπόριο, τα περισσότερο ηπατοτοξικά (π.χ. ισονιαζίδη, χλωροπρομαζίνη) εμφανίζουν ηπατική βλάβη με συχνότητα γύρω στο 1%. Για άλλα φάρμακα (π.χ. αντιισταμινικά, πενικιλλίνη), η συχνότητα είναι εξαιρετικά χαμηλή (από 1:100.000 έως 1:1.000.000 των περιπτώσεων). Στην πλειονότητα των φαρμάκων η επίπτωση της ηπατοτοξικότητας κυμαίνεται από 1:10.000 ως 1:100.000. Συνεπώς για να φανεί η παρενέργεια του φαρμάκου πρέπει αυτό να ληφθεί από δεκάδες χιλιάδες άτομα και αυτό συνήθως συμβαίνει όχι νωρίτερα από 1-2 χρόνια μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στο εμπόριο.
– Παρά τον καλύτερο σχεδιασμό και τη θέσπιση αυστηρότερων κριτηρίων ασφάλειας των φαρμάκων στις κλινικές μελέτες και την οργάνωση της λειτουργίας κέντρων αναφοράς παρενεργειών των φαρμάκων, η επίπτωση της ηπατοτοξικότητας από φάρμακα δεν έχει μειωθεί στο ελάχιστο τα τελευταία 10 έτη.
Tα δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα έχουν φθάσει σήμερα στα 1.100 περίπου. Σε αυτά θα πρέπει να προστεθούν και χημικές ουσίες που περιέχονται σε διάφορα βότανα, έκδοχα φαρμάκων και βέβαια οι παράνομες ναρκωτικές ουσίες (κοκαΐνη, αμφεταμίνες), τα περιστατικά ηπατοτοξικότητας των οποίων δεν αναγνωρίζονται, ή πάντως δεν δηλώνονται στις αρχές.
Τι μπορεί να επηρεάσει την τοξικότητα των φαρμάκων
Πολλοί είναι οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν το μεταβολισμό και συνεπώς την τοξικότητα διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών, συχνά μέσω επηρεασμού της δραστικότητας του κυτοχρώματος P-450. Oι κυριότεροι από αυτούς είναι:
- Hλικία: H ηπατοξικότητα ορισμένων φαρμάκων (π.χ. ισονιαζίδη, αλοθάνιο, φλουκλοξακιλλίνη, νιτροφουραντοΐνη) εκδηλώνεται συχνότερα σε ηλικιωμένους, ενώ άλλων (βαλπροϊκό οξύ, σαλικυλικά) σε παιδιά.
- Φύλο: H οξεία και χρόνια ηπατίτιδα από αλοθάνιο, μεθυλντόπα ή νιτροφουραντοΐνη είναι συχνότερες στις γυναίκες, ενώ από αζαθειοπρίνη στους άνδρες.
- Συχνότητα και διάρκεια έκθεσης στο φάρμακο: Συχνά είναι ευθέως ανάλογη του κινδύνου (π.χ. μεθοτρεξάτη, βιταμίνη A).
- Διασταυρούμενη υπερευαισθησία: Άτομα που εμφάνισαν στο παρελθόν ηπατοτοξικότητα από ένα φάρμακο έχουν αυξημένη πιθανότητα να την επανεμφανίσουν από άλλο (π.χ. αλοθάνιο, ερυθρομυκίνη, δικλοφαινάκη, ιβουπροφαίνη, θειοπροφαίνη).
- Oινόπνευμα: H λήψη του αυξάνει την πιθανότητα τοξικότητας από παρακεταμόλη, ισονιαζίδη ή μεθοτρεξάτη.
- Kάπνισμα: Απορροφώνται διάφορες ουσίες που επάγουν ορισμένα ένζυμα του συμπλέγματος P-450.
- Διαιτητικοί παράγοντες: H λήψη ιχνοστοιχείων (ασβέστιο, σίδηρος, μαγνήσιο, χαλκός, ψευδάργυρος), καφεΐνης ή τροφής πλούσιας σε λιπίδια μπορεί να επηρεάσει την τοξικότητα.
- Kατάσταση θρέψης: Aυξημένη τοξικότητα από αλοθάνιο ή μεθοτρεξάτη παρατηρείται σε παχυσάρκους και από παρακεταμόλη επί ασιτίας.
- Συνυπάρχοντα νοσήματα: Προϋπάρχουσα ηπατική νόσος αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας. Άλλες παθήσεις ευνοούν την τοξικότητα από συγκεκριμένα φάρμακα, όπως π.χ. σακχαρώδης διαβήτης (μεθοτρεξάτη), νεφρική νόσος (τετρακυκλίνη, μεθοτρεξάτη), υπερθυρεοειδισμός (αλοθάνιο), λοίμωξη από HIV (κοτριμοξαζόλη).
- Kύηση: Η συχνότητα ηπατικής βλάβης από παρακεταμόλη ή τετρακυκλίνες αυξάνεται.
- Γενετικοί παράγοντες
- Aλληλεπιδράσεις φαρμάκων: Oι ουσίες που χορηγούνται ταυτόχρονα είναι δυνατόν να τροποποιήσουν τη δραστικότητα ενζύμων που συμμετέχουν στο μεταβολισμό ενός, ή να εξαντλήσουν τα αποθέματα του ήπατος σε γλουταθειόνη. Όταν ένα σκεύασμα περιέχει συνδυασμό δυνητικά ηπατοτοξικών ουσιών, η συχνότητα τοξικότητας από αυτό είναι πολύ υψηλότερη από το άθροισμα των επιμέρους συχνοτήτων (π.χ. ισονιαζίδη-ριφαμπικίνη, τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη, αμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό οξύ).
Τι είδους ηπατική βλάβη προκαλούν από φάρμακα
- Ηπατοκυτταρική βλάβη όταν οι αμινοτρανσφεράσες (ALT) είναι πάνω από 2 φορές από το φυσιολογικό ή o λόγος ALT/ανώτερο όριο του φυσιολογικού προς ALP/ανώτερο όριο του φυσιολογικού είναι > 5. Όπου ALP =αλκαλική φωσφατάση.
- Χολοστατική βλάβη όταν η ALP > είναι πάνω από 2 φορές από το φυσιολογικό ή o λόγος ALT/ανώτερο όριο του φυσιολογικού προς ALP/ανώτερο όριο του φυσιολογικού είναι < 2.
- Μικτή βλάβη όταν o λόγος ALT/ανώτερο όριο του φυσιολογικού προς ALP/ανώτερο όριο του φυσιολογικού είναι μεταξύ 2 και 5.
Ιστολογική βλάβη από φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα και παραδείγματα φαρμάκων που την προκαλούν:
Ηπατοκυτταρική νέκρωση: Ισονιαζίδη, δικλοφενάκη, λοβαστατίνη, παρακεταμόλη, κετοκοναζόλη
Χολόσταση: Χλωροπρομαζίνη, οιστρογόνα, ερυθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη
Μικτή: Αμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό, καρβαμαζεπίνη, βότανα, κυκλοσπορίνη, μεθιμαζόλη
Ανοσο-αλλεργική: Αλοθάνη, φαινυντοΐνη, σουλφαμεθοξαζόλη
Μικρο-φυσαλιδώδης: Διδανοσίνη, τετρακυκλίνη, ακετυλσαλικυλικό οξύ, βαλπροϊκό οξύ, αμιοδαρόνη
Κοκκιώματα: Ντιλτιαζέμη, κινιδίνη, σουλφα-ουσίες
Στεατοηπατίτις: Αμιοδαρόνη, ταμοξιφένη
Αυτοάνοση: Νιτροφουραντοΐνη, μεθυλντόπα, λοβαστατίνη, μινοσυκλίνη
Ίνωση: Μεθοτρεξάτη, βιταμίνη Α
Αγγειακή: Νικοτινικό οξύ, κοκαΐνη, αμφεταμίνη
Ογκογένεση: Αντισυλληπτικά, ανδρογόνα
Πρόγνωση και θεραπεία
Ο ίκτερος από φάρμακα όταν οφείλεται σε ηπατοκυτταρική βλάβη έχει κακή πρόγνωση, με θνητότητα που κυμαίνεται σε 10-50% και αυξημένη ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος σε σύγκριση με την χολοστατική ή μικτή βλάβη. Τα μόνα αντίδοτα που έχουν αναγνωρισθεί ως αποτελεσματικά σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας από φάρμακα είναι η Ν-ακετυλκυστεΐνη για την υπερδοσολογία από παρακεταμόλη και η ενδοφλέβια καρνιτίνη για τη μιτοχονδριακής αιτιολογίας ηπατοτοξικότητα του βαλπροϊκού. Σε όλες τις υπόλοιπες περιπτώσεις η διακοπή του φαρμάκου και η υποστηρικτική αγωγή αποτελούν τη μοναδική θεραπεία.
Το ενδεχόμενα ηπατοτοξικό φάρμακο πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να παρακολουθείται στενά η ηπατική λειτουργία, άλλως στην αντίθετη περίπτωση η συνέχιση χορήγησης του φαρμάκου εκθέτει συχνότερα τον ασθενή στον κίνδυνο οξείας ηπατικής ανεπάρκειας. Αυτή εκδηλώνεται σε 4 περίπου εβδομάδες από την έναρξη των συμπτωμάτων.
